追踪医学前沿 ：心力衰竭治疗方法的新探索
概述 心力衰竭是心血管疾病中最常见的综合征，常见的病因是心肌梗死和心肌疾病。尽管近几年来，对心力衰竭的治疗和研究取得了突破性进展，但国内外多项研究表明，心力衰竭病人从医生确诊为临床心力衰竭的那一时刻起，年死亡率约为20%。存活的病人生活质量也很差。不能胜任日常工作，表现为胸闷，气短，双下肢浮肿，梢活动即感上气不接下气。专家预测，心力衰竭将是21世纪心血管疾病中的首位死亡原因。如何恢复心肌的收缩功能和泵功能，是近几年科学家和临床心脏病学专家重点研究的课题
河南省人民医院从2001年起，在河南省政府和卫生厅的大力支持和资助下，心血管内科的医学研究人员和临床心脏病学专家，从如何产生新的心肌细胞，加强心肌收缩力这一假设上，进行了深入研究和尝试。
首先他们在大鼠的骨随中分离培养出能分化成心肌细胞的干细胞。这种细胞具有心肌可收缩细胞的基本结构和横纹，从实践上和理论上发现，成熟大鼠骨髓中有大量在体外特殊条件下能分化为产生心肌细胞的多潜能干细胞。
面对大量的心力衰竭病人，他们于2003年7月成功把这一技术应用于重度心力衰竭病人。临床观察发现，病人的心功能在短期内获得了明显改善。
尽管临床医生对这一治疗方法心存疑虑，但其方法学并不复杂，对病人也非常安全。
病人的配合是重要的一步，医生必须仔细地向病人介绍治疗方案的基本过程，可能的副效应和可能获得的疗效。在病人心功能恢复良好的最佳时间，安排病人在百级实验室抽取骨髓100~120ml，在细胞培养室，用梯度离心法去处红细胞、多核细胞、血清和细胞碎片， 分离单个核细胞。最终可获得Nx109个单个核细胞， 即骨髓中具有多分化潜能的早期干细胞。分离获得的干细胞可储存在4OC冰箱内储藏备用。
把分离获得的多潜能干细胞种植到心脏是一个相对简单的过程。从股动脉或桡动脉穿刺插管，用普通冠状动脉导管放置于冠状动脉开口处，直接注射即可。整个过程可在20分钟完成。病人多无不适。手术结束后，4~5个小时病人即可下床活动。我们的经验表明，其疗效多在7天以后开始显现。这种方法称为细胞心肌成型术（Cellular Cardiomyoplasty：CCM）。
多潜能干细胞心肌内种植术是一个简单安全的过程，虽然确切的机理尚不清楚，但其疗效是肯定的。为晚期心力衰竭病人提供了一条新的治疗方法。进一步的工作是研究植入的多潜能干细胞是如何在心肌内发挥作用的。
我们完成一例细胞心肌成型术（Cellular Cardiomyoplasty：CCM）病人并已经随访近3个月。初步的结果另人振奋并另人抱有幻想。现报告如下：
材料、方法与结果 2003年7月26日我们在河南省人民医院完成了第一例细胞心肌成型术（CCM）。病人，男，49岁，前壁大面积急性心肌梗死并在冠状动脉前降支植入3X18mm支架一枚。术后3周开始出现胸闷、气短、腹胀、双下肢浮肿和夜间阵发性呼吸困难。平地行走200米，即感胸闷气短。超声心动图和多巴酚丁胺超声心动图显示前壁和室间隔呈不可恢复性瘢痕，射血分数30% （Dodge''s法）。2003年7月25日，冠状动脉造影发现前降支支架的血管段完全闭塞，远端血管段无明显侧枝循环充盈。再次尝试血管成型术失败。抽取病人骨髓123ml，用Ficoll密度梯度离心法获得骨髓单个核细胞4X108，(10ml),活性96%。次日左冠状动脉内注射骨髓单个核细胞3X108，(7ml)，右冠状动脉内注射骨髓单个核细胞1X108，(3ml)。一周后，心功能明显改善，4周时心功能达NYHA I级，能步行到8楼，慢步行走2小时无明显症状。锝99心肌扫描显示心尖和室间隔有明显放射性充盈，提示新生活性心肌存在（图1、2、3）。
图1 99Tc 心肌灌注扫描（ECT）短轴观。 上排示心肌梗死后4周、骨髓单个核细胞移植前，室间隔、心尖和前壁心肌坏死，无同位素充盈心肌。下排为骨髓单个核细胞移植后4周ECT显像，在室间隔部位可见明显同位素充盈，提示部分新生心肌存在。
图2 ECT水平切面。上排为心肌梗死后4周、骨髓单个核细胞移植前，室间隔、心尖和部分前壁心肌坏死，无同位素充盈心肌。 下排为骨髓单个核细胞冠状动脉内移植后4周ECT显像，在室间隔部位可见明显同位素充盈，提示部分岛状新生心肌存在。
图3 ECT长轴切面。骨髓单个核细胞移植后4周（下排）与骨髓单个核细胞移植前（上排）相比，前壁可见岛状放射性同位素充盈。提示前壁有部分新生心肌存在。
讨论与结论 植入外源性或自身骨髓间质细胞以改善心肌功能的治疗研究已经显示人和大鼠骨髓原始细胞有多种不同的群体，能产生三胚层细胞。间质细胞和造血干细胞是具有这种功能的主要细胞群。有关骨髓细胞分化、定向成熟的分子调控机制仍所知甚少。但我们和其他的研究均观察到在心肌缺血区内，植入骨髓单个核细胞或间质干细胞，数周后即可见到新生的心肌细胞和内皮细胞（图1、2、3）【3，4】。尽管这些初步的结果和发现尚不能得出肯定的结论。但该方法在临床上是安全、简单、可行，对病人没有明显的副的影响【5-9】。我们假设成人骨髓单个核细胞含有大量的多潜能间质干细胞，在特定的微环境中，具有巨大的功能上的定向成熟分化能力，并且具有生物学上的可调节性。这种骨髓单个核细胞的生物学特性，在心肌缺血的微环境中，能定向分化为新的心肌细胞和血管【3-5，10】。细胞心肌成型术CCM是一种新的治疗思路， 进一步研究其机理和疗效，有可能成为晚期充血性心力衰竭病人的一种新的治疗模式和选择。
参考文献
1.Eichhorn E J, and Bristow MR. The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001; 2 (1): 20–23
2. MacCarthy PA, Kearney MT, Nolan J, et al.,.Prognosis in heart failure with preserved left ventricular systolic function: prospective cohort study. BMJ. 2003; 327 (7406): 78–79
3. Hughes S. Cardiac stem cells. J Pathol 2002; 197(4):468-478
4. Orlic D. Adult Bone Marrow Stem Cells Regenerate Myocardium in Ischemic Heart Disease. Annals of the New York Academy of Sciences2003; 996:152-157
5.Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al.. Transplanted adult bone marrow cells repair myocardial infarcts in mice. Ann N Y Acad Sci 2001; 938:221-229
6.Kinnaird TD, Stabile E, Burnett MS, et al. Mesenchymal stromal cell transplantation contributes to collateral response in tissue ischemia through release of arteriogenic cytokines. J Am Coll Cardiol. 2003;41(Suppl A):67A. Abstract 1176-173.
7.Schachinger V, Assmus B, Lehmann R, et al. Clinical evidence for benefit of intracoronary progenitor cell therapy on post-infarction remodeling: results of the TOPCARE-AMI trial. J Am Coll Cardiol. 2003;41(Suppl A):404A. Abstract 881-FO-2.
8.St. John ME, Xie J, Heldman AW, et al. Catheter-based percutaneous cellular cardiomyoplasty using allogeneic bone marrow derived mesenchymal stem cells. J Am Coll Cardiol. 2003;41(Suppl A):67A. Abstract 1176-175.
9.Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al. Improvement in symptoms and exercise capacity at eight weeks in a controlled study of autologous bone marrow cell transplant in humans with severe ischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003;41(Suppl A):44A. Abstract 823-1.
10.Wang JS, Shum-Tim D, Galipean J, et al. Marrow stromal cells for cellular cardiomyoplasty: feasibility and potential clinical advantages. J thorac Cardiovasc Surg 2000; 120(5):999-1005
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